Nuestro ADN se deteriora por el simple hecho de estar vivos pero existen factores exógenos como tomar el sol y fumar que aceleran ese daño. Es el primer aviso de lo inevitable y lo evitable en nuestras vidas que expone con inusitada sencillez de científico Óscar Fernández Capetillo (Bilbao, 1974), uno de los bioquímicos más excelentes del panorama investigador español, enfrascado en descifrar cómo algo tan complejo como el estrés replicativo puede ser empleado para frenar las células tumorales. Premiado con el Consolidator-Grant del Consejo Europeo, Fernández Capetillo disfrutará durante los próximos cinco años de dos millones de euros para ampliar sus trabajos en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), desde donde advierte a los fumadores: "el tabaco te quita una media de 13 años de vida", pero donde también lanza mensajes alentadores porque está convencido de que la lucha contra el cáncer la ganará la ciencia y anima a las embarazadas a desarrollar condiciones ideales de gestación para potenciar lo máximo posible la esperanza de vida de sus hijos ya antes de nacer. De estos y otros asuntos y de la búsqueda de estrategias antitumorales a través de las moléculas trata esta entrevista.
¿Por qué eligió usted por estudiar Biología?
Siempre me he hecho muchas preguntas y en particular quería saber desde pequeño cómo funcionaba la vida. Siempre quise ser científico. Ahora me centro en el estudio de cómo las células protegen su DNA, su material genético.
¿Y cómo protegen las proteínas nuestro genoma?
Nuestro genoma, como cualquier otra molécula no está protegido y para eso están las proteínas, que en muchas ocasiones funcionan como bomberos o cirujanos que reconocen al herido para tratar de curarlo. Hay una batería enorme de proteínas cuya función principal es la de restaurar la integridad de nuestro material genético.
¿Qué hace exactamente la proteína ATR?
Es una especie de chivato que lo que hace es reparar un tipo de daño muy particular. El genoma, nuestro material genético, se puede dañar de muchas maneras a través de secuencias anómalas o de roturas por la mitad. Entre todos esos daños que puede sufrir hay uno que es el que yo estudio: el estrés replicativo, que es cuando la molécula de ADN tiene sus cadenas despegadas. La proteína del ATR reconoce entonces ese daño y trata de actuar para arreglarlo.
¿Cómo se puede dañar nuestro ADN?
De muchas maneras. Por el simple hecho de estar vivos ya se daña nuestro ADN. Las moléculas tienen una vida media y se van degenerando con el paso del tiempo, pero también se deteriora nuestro ADN por algo tan simple como estar expuestos al sol. Otro de los causantes de este estropicio es fumar.
¿Fuma usted?
No y le aconsejo a todos mis amigos que fuman que lo dejen cuanto antes.
¿Producen cáncer y envejecimiento prematuro esos daños en el ADN?
Por supuesto. Son los que lo producen. En el caso del cáncer sabemos desde hace 30 años que lo que hace es dañar nuestro ADN y por esa razón, el que fuma tiene más probabilidades de padecer un cáncer. Todos tenemos una tasa de mutación de nuestro genoma que se acelera cuando fumas. El que fuma tiene diez veces más probabilidades de sufrir un cáncer que el que no fuma.
¿Qué pasa con el envejecimiento?
El caso del envejecimiento es diferente. Más que acumular un daño en un gen en particular, lo que sucede es que cuando el umbral de daño que puede tener una célula es demasiado grande, deja de funcionar. Eso pasa cuando nos hacemos muy mayores y muchas de nuestras células dejan de funcionar y ya no las podemos regenerar. Eso se ve muy bien por fuera, en la piel, por ejemplo con las arrugas, pero por desgracia, lo peor es lo que ocurre por dentro y que no es otra cosa que nuestro organismo deja de funcionar y por eso acabamos muriendo.
¿Se puede retrasar el envejecimiento?
Sí. Se ha avanzado mucho en este campo, primero a través de los estudios genéticos y ahora con tratamientos farmacológicos. Lo que se buscan son estrategias para tratar de alargar la vida. Eso se empezó haciendo en organismos muy simples, en unos pequeños gusanos y en moscas, pero en la última década se ha conseguido hacer ya en mamíferos. Se ha conseguido ya alargar la vida media de los ratones.
¿Son estos experimentos trasladables a un ser humano?
Es difícil de saber porque muchos de estos experimentos se hacen con animales controlados que no están expuestos a ningún patógeno externo. Como concepto yo creo que sí, que la vida podrá ser prolongada.
Una vida más larga y de buena calidad, ¿no?
Son vasos comunicantes. No se puede vivir más si no tienes mejor salud.
¿Se puede también prevenir el cáncer?
Por supuesto que se pueden prevenir algunos tipos de tumores. No es ningún secreto que el que fuma mal puede prevenir el cáncer. La gente que fuma vive como media 13 años menos. Por mucho que yo investigue y encuentre los fármacos para prevenir el cáncer, hay cosas muy evidentes, como el tabaco, que están ahí, son perjudiciales y no se atajan de raíz.
¿Por qué no se atajan?
Por razones financieras para la hacienda del Estado. Habría que revelar de una vez por todas los aditivos y sustancias mutagénicas que tiene el tabaco. Hay muchas campañas contra el tabaco pero poco claras y poco contundentes. No se ha sabido o no se ha querido transmitir con toda la crudeza lo peligroso que es fumar.
¿Cómo nos afectan los daños que sufrimos cuando estamos en el vientre de nuestra madre?
Como he dicho antes, el daño en el genoma nos hace envejecer pero incluso en la fase embrionaria, tal y como demostramos en el laboratorio en 2009. El daño que se sufre cuando somos embriones tiene una incidencia enorme y perecedera en la velocidad del envejecimiento que padecemos después y aumenta la probabilidad de padecer diabetes, obesidad, hipertensión, disfunciones cardiacas u osteoporosis. La velocidad a la que envejecemos los seres humanos está programada por el daño que sufrimos cuando somos embriones.
¿Y si no sufrimos ese daño?
Eso es muy interesante porque no hay que quedarse con lo malo, sino ver que si buscamos estrategias para evitar daños durante el desarrollo fetal podremos alargar la vida de las personas.
¿Es lo que usted llama programación intrauterina?
Sí. Se trata de estudiar la disfunción embrionaria como causante de problemas posteriores durante la madurez del organismo y ver después si sería posible desarrollar unas condiciones ideales de gestación para potenciar al máximo nuestra esperanza de vida antes de nacer. Fumar, beber alcohol, drogarse o alimentarse mal durante el embarazo es exponer a tu hijo a daños irreversibles no de recién nacido sino a lo largo de su vida, cuando crezca.
¿Por qué se divide el ADN?
Nuestras células se tienen que dividir. Estamos hechos de 10 millones de células pero empezamos a partir de una, por lo que tenemos que copiar por lo tanto 10 millones de veces nuestro material genético.
¿Por qué es tan dañino ese estrés replicativo?
El estrés repilicativo no es otra cosa que las alteraciones o daños que se producen en el ADN cuando se divide. Ese proceso de replicación es muy complejo y a veces se cometen errores que deterioran de forma muy peligrosa el material genético.
¿Se pueden evitar esos efectos nocivos?
Lo que tratamos de buscar son fórmulas para mitigar ese estrés replicativo. En 2012 hallamos un gen capaz de mitigar este estrés y ahora buscamos fórmulas farmacológicas para eliminarlo.
¿No se puede utilizar ese estrés para combatir los tumores?
Sí, también. Por una parte queremos que en un organismo sano se mitiguen los efectos del estrés replicativo y por otra lo que queremos es explotar ese tipo de estrés para eliminar los tumores.
¿Cómo?
Inhibiendo la proteína ATR, encargada de reparar de manera habitual este tipo de estrés. Los tumores tienen niveles muy altos de estrés replicativo y son, por lo tanto, muy sensibles a la inhibición. Al tratar un tumor, lo que quieres es matar a algunas de tus células, pero no a otras. Lo que hay que intentar es encontrar moléculas capaces de atacar de forma selectiva a ese tumor y para eso hay que identificarlas. Eliminando la proteína ATR en la célula con estrés replicativo, esa célula acabará muriendo. Esa es la estrategia que ideamos y desarrollamos los compuestos capaces de hacerlo.
¿Han probado ya la efectividad de esos compuestos?
Sí. Han funcionado muy bien en cultivos y en animales que tenían tumores.
¿Para cuándo podrán probarse en humanos?
En 2013 cedimos estos compuestos a la farmacéutica alemana Merk con la idea de que los hagan llegar a los pacientes que sufren cáncer. ¡Ojalá se puedan probar pronto esos inhibidores químicos antitumorales! Ahora tienen que mejorar las propiedades farmacocinéticas.
¿Existe una molécula antitumoral?
Sí, inhibir ATR es una buena estrategia antitumoral.
¿Se acabará alguna vez con el cáncer?
Seguro que sí. El cáncer no es un problema irresoluble. Es lo mismo que si hace dos siglos se le preguntase a un investigador si algún día se iba a acabar con la peste o la tuberculosis. El ser humano tiene la gran capacidad de ir respondiéndose todas las preguntas que se hace. En la lucha contra el cáncer se ha avanzado mucho, hasta el punto de que tumores que eran hace 10 años mortales son hoy prácticamente curables. A nadie se le pone ya la etiqueta de moribundo por padecer un cáncer.
¿Es ya una enfermedad llevadera?
Sí, aunque los tratamientos son aún y por desgracia muy agresivos. Hay tumores que se gestionan muy bien, como las leucemias o los de mama, y otros que dan más guerra, como el de pulmón, el de páncreas o el melanoma avanzado. Hay que coger a tiempo el cáncer para que el pronóstico no sea grave.
¿Es el envejecimiento prematuro una forma de cáncer?
No. El envejecimiento prematuro es una enfermedad diferente. Envejecemos porque se daña nuestro genoma, pero si naces con tu proteína reparadora defectuosa acumularás daño en tu ADN mucho más rápido que una persona normal. Este tipo de enfermedad fue la que nos hizo ver que el daño en el genoma era lo que nos hacía envejecer. No es una forma de cáncer: muchos de estos niños no tienen cáncer y creo que en cierta medida están incluso protegidos de los tumores.
