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Una maratón ganada al esprint

La carrera de la vacunación contra la covid-19 ha sido la más rápida de la historia, pero también un largo camino repleto de contratiempos

Un trabajador en la 
planta de virus de Zendal, 
en Porriño, Pontevedra. G.Z

Un trabajador en la planta de virus de Zendal, en Porriño, Pontevedra. G.Z

A finales de enero, durante un congreso internacional sobre enfermedades respiratorias en Barcelona, el médico e investigador de vacunas vigués Octavio Ramilo conocía de boca de su colega estadounidense Barney Graham lo que tenía entre manos. El brote de neumonía de Wuhan, por el que la Organización Mundial de la Salud (OMS) estaba a punto de declarar la alerta de salud pública internacional, era ya la comidilla de los científicos en el Foro Global sobre Neumonía Infantil de la Ciudad Condal, y Graham, investigador puntero de vacunas en el Instituto de Salud estadounidense (NIH), le contó a Ramilo que estaba trabajando en un fármaco para conjurar lo que para muchos era entonces una amenaza muy remota. Semanas antes, el CEO de la «startup» biotecnológica estadounidense Moderna, Stéphane Bancel, había leído en «The Wall Street Journal» un inquietante titular: «Las autoridades de salud trabajan para solventar el misterioso brote vírico de China». Le escribió un correo a Graham preguntándole por el virus, aún desconocido, y le pidió que le avisase cuando los científicos obtuviesen su secuencia genética. Eso ocurre con una rapidez inusitada: el 10 de enero el profesor Yong-Zhen Zhang, de la Universidad Fudan de Shanghái, pone a disposición de la ciencia mundial el genoma del nuevo coronavirus.

Un par de días después, Graham y los investigadores de Moderna tienen ya el diseño básico de una vacuna contra el SARS-CoV-2 gracias a una nueva tecnología: el ARN mensajero. Comenzaba así una carrera fulgurante para acabar con la peor pandemia en más de un siglo, un esfuerzo que ha involucrado a cerca de un centenar de proyectos en todo el mundo y que ha tenido como resultado las vacunas más rápidas de la historia.

Hay años de trabajo que explican esta rapidez. Casi dos décadas atrás, los científicos averiguaron el genoma del coronavirus que provocó el SARS en 2002 y probaron que su aproximación a la vacuna funcionaba. Cuando surgió el SARS-CoV-2, modificaron el diseño de la vacuna a la secuencia de la proteína «S» (espícula) propia del nuevo coronavirus, la que utiliza para penetrar en las células a través de los receptores ACE2. A la de Moderna la llaman la vacuna «silico», porque en su desarrollo ha tenido tanta importancia la informática de Silicon Valley como la biología. Entre la publicación del genoma del coronavirus de Wuhan y las primeras pruebas en humanos transcurrieron solo 65 días, todo un récord.

Moderna, fundada hace solo diez años, debe su nombre a su técnica estrella: antes se llamaba ModeRNA, palabra formada por «Modified» (modificado) + «RNA». Es la nueva tecnología de RNA modificado, o mensajero, nunca antes aprobada para humanos. Desde los tiempos de Edward Jenner (1749-1823), las vacunas clásicas han utilizado virus atenuados o inactivos para mostrarle al organismo el patógeno y, una vez reconocido, suscitar en él una respuesta inmunitaria.

Una maratón ganada al esprint

Una maratón ganada al esprint

La tecnología de ARN mensajero, en cambio, implica que la vacuna contiene instrucciones codificadas para producir una proteína específica. Esas instrucciones se diseñaron en un par de días, pero quedaba lo más difícil: introducir ese ARN sintético de forma segura y eficiente en el organismo humano. Como ha explicado John Mascola, investigador de vacunas y socio de Moderna, el ARNm es menos estable que el ADN y, por ello, en la vacuna está formulado en una capa de nanopartículas lipídicas que lo protege. Además, esa nanopartícula protectora permite inyectarla en el músculo y facilita la captación del ARNm en las células musculares.

A través de sus ribosomas, traducen el ARNm en proteínas de espícula. El sistema inmunológico las detecta y genera una respuesta. En resumen: si las vacunas clásicas son preparados de antígenos que provocan una respuesta defensiva, la técnica del ARN mensajero enseña al organismo cómo fabricar esos antígenos (la proteína S) en lugar de inocularlos directamente. Estas vacunas son de más fácil creación, pero también más inestables, por lo que deben conservarse a temperaturas muy bajas.

Muchos virus —incluido el que provoca la covid-19— son básicamente segmentos de ARN y nuestro cuerpo está programado para eliminar el ARN extraño. Ese era el principal obstáculo para el ARN mensajero, tecnología que ya se había probado en ratones en la Universidad de Wisconsin en 1990. Después de años de trabajo, la bioquímica húngara Katalin Karikó tuvo la idea de modificar elementos del ARN para que no fuese detectado y destruido por el sistema inmune. La investigación, publicada en 2005 junto con su colaborador Drew Weissman, llegó a manos del norteamericano Derrick Rossi y el alemán Ugur Sahin. Hoy la científica húngara de 65 años suena como próxima ganadora del Nobel de Medicina, pero estuvo a punto de tirar la toalla varias veces.

El día que cumplió 30 años supo que la universidad húngara de Szeged, donde estudiaba el virus, prescindía de sus servicios. Emigró a Estados Unidos y terminó en la prestigiosa Universidad de Pensilvania. Sus solicitudes de becas para investigar el ARN mensajero fueron rechazadas durante ocho años porque sus colegas pensaban que no llegaría a ninguna parte. Por suerte, la carrera deportiva de su hija, Susan Francia, oro en los Juegos de Pekín y Londres, la ayudó a mantenerse en su puesto. Eso y sobre todo la fe en las posibilidades de la técnica en la que lleva trabajando más de tres décadas.

Ya en 1990 le espetó a un cirujano que su trabajo se quedaría obsoleto al ser reemplazado por las terapias de ARN mensajero. Otra aportación fundamental al éxito de la vacuna fue la de Barney Graham. El veterano científico estadounidense, que trabaja con el célebre Anthony Fauci en los NIH, institución pública de salud de EE UU, descubrió que los anticuerpos contra las proteínas «S» de los virus en posfusión ofrecen mucha menos eficacia que cuando las proteínas están en prefusión. Graham y sus colaboradores del Vaccine Research Center, entre ellos Jason McLellan, lograron estabilizar la proteína «S» del coronavirus del MERS en su forma de prefusión mediante la llamada «mutación 2P», y su descubrimiento ha sido clave para la vacuna de Moderna contra la covid-19.

Sin embargo, este avance había sido rechazado cinco veces por revistas científicas porque los supervisores cuestionaron su relevancia. Finalmente, fue publicado en 2017 por la revista «PNAS».

Graham desarrolló este truco cuando trabajaba en una vacuna contra el virus respiratorio sincitial (VRS), un patógeno que mata a 60.000 niños menores de cinco años anualmente en todo el mundo. En 1966, una prueba fallida de la vacuna contra el VRS causó la muerte de dos niños. El fármaco, en lugar de evitar la enfermedad, la había agravado. Aquello condicionó la investigación en vacunas contra el VRS durante mucho tiempo.

Estabilizando la proteína «F» del VRS, Graham dio un paso de gigante hacia la futura vacuna contra el virus respiratorio sincitial, en la que también trabaja el investigador gallego Octavio Ramilo, jefe de Enfermedades Infecciosas del Nationwide Children’s Hospital de Columbus. «Estudiar los coronavirus del SARS y el MERS permitió avanzar y aplicar el descubrimiento de la proteína ‘S’ del SARS-CoV-2 mucho antes», comenta Ramilo. «Que hubiese gente que desarrollase las dos plataformas, tanto la del ARN mensajero como la de la vacuna del adenovirus, permitió ese desarrollo tan rápido de las vacunas», añade. Esa segunda plataforma a la que se refiere Ramilo es en la que está basada la vacuna desarrollada por la Universidad de Oxford y AstraZeneca, que utiliza como vector el adenovirus modificado de chimpancé.

Su origen está en el Instituto Jenner, que lleva el nombre del inventor de la vacuna contra la viruela, enfermedad vírica felizmente erradicada tras haber matado entre 300 y 500 millones de personas en la primera mitad del siglo XX.

El adenovirus está modificado de forma que no puede replicarse, pero actúa como vector para transportar la proteína de espícula. Tras la vacunación, se produce esta proteína en el organismo y el sistema inmunitario se prepara para atacar el coronavirus. La de AstraZeneca ha sido la principal apuesta de la Unión Europea, una vacuna «clásica» con mecanismos conocidos para su ensayo y fabricación. Además, puede conservarse en una nevera convencional, frente a la de Pfizer, que precisa -70º, y la de Moderna, que necesita congelación a -20º. La desventaja es que su fabricación requiere mucho tiempo. La mayor parte del material que contiene es biológico, lo que implica que hay que cultivarlo. Para reducirlo, las farmacéuticas solaparon fases de ensayo y comenzaron a producir las vacunas a riesgo. Nunca una había sido creada antes de cinco años y el objetivo para la de la covid-19 era hacerlo en 18 meses, según admitió en febrero la OMS. Se ha conseguido en 12 meses y con unos resultados de efectividad sorprendentes: un 95 % para las de Pfizer y BioNTech, y entre un 62 % y un 90 % para la de AstraZeneca.

Competición desigual

Estas tres vacunas ocupan el podio de una carrera que involucra a casi un centenar de participantes de medio mundo. Una competición geográficamente desigual: Norteamérica copa el 40 % de los proyectos; Asia y Australia, el 30 %; Europa, el 26 % y el 4 % restante se lo reparten Sudamérica y África. La primera vacuna en ser aplicada fuera de ensayos clínicos fue la Sputnik V, desarrollada por el Instituto Gamaleya de Moscú y aprobada para su distribución en Rusia, pese a que fue testada en relativamente pocas personas en ensayos clínicos que duraron solo dos meses.

Putin ordenó adelantar el comienzo de las inyecciones del 7 al 5 de diciembre, anticipándose así a la histórica primera vacunación con la vacuna de Pfizer a la anciana Margaret Keenan el 8 de diciembre en Coventry, Inglaterra. Como la de Oxford, la vacuna rusa está también basada en adenovirus y, por ello, el pasado 11 de diciembre se anunció una colaboración con AstraZeneca para mejorar la eficacia de ambos fármacos.

Otra contendiente importante es la CoronaVac de la compañía china Sinovac, de virus inactivado y ensayada con 13.000 voluntarios en Brasil, donde el 3 de diciembre se descargó el primer millón de dosis.

Tras el pelotón de cabeza se sitúan los proyectos españoles del CSIC, encabezados por científicos tan prestigiosos como veteranos: Luis Enjuanes, Mariano Esteban —ambos de 75 años— y Vicente Larraga —72—, los tres jubilados. Tener una vacuna española otorgaría independencia a la hora de diseñar la estrategia de vacunación y evitar desabastecimientos. El problema es el escaso presupuesto para la fase de desarrollo, la más cara. «Otras empresas han recibido en torno a 2 000 millones de dólares. Nosotros hemos recibido cantidades de uno o dos millones», ha lamentado Enjuanes. «Los ensayos clínicos son tremendamente complejos, solo grandes infraestructuras y grupos lo han podido hacer —señala Octavio Ramilo—. Ahora toca producir suficientes vacunas, estudiar la duración, la seguridad... Pero nadie esperaba que fuesen a proteger a este nivel, al 90 % o más. El éxito científico de esta fase inicial es brutal», subraya el científico gallego.

Se espera que se fabriquen cerca de 10.000 millones de dosis de las vacunas anticovid en todo el mundo, culminando así una larga carrera científica plagada de obstáculos y ganada en un fulgurante esprint.

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