La imagen de la Virgen de los Desamparados, primero pintada en una tabla, comenzó a ser venerada en las casas de los clavarios, y luego, en la capilla del Spital dels Folls, el capitulet, pasando más tarde a la capella de la Seu, en el exterior de la catedral, calle Barchilla. Con tal fin, el Cabildo Catedralicio dio permiso. Tenía aquella capillita rejas de madera y permitía contemplar la Virgen día y noche desde la calle.
El domingo 19 de noviembre de 1623 fue trasladada solemnemente la imagen histórica desde el Capitulet a su capillita en la Catedral con gran acompañamiento de gente y autoridades. El arzobispo nombró capellanes para atender dicho recinto y el culto a la Virgen. El goteo de personas que la visitaban era incesante.
Pronto se advirtió la pequeñez y ridiculez de aquella diminuta capilla, inversamente proporcional a la gran devoción que por entonces ya se le tenía a la Virgen en su dulce advocación dels Ignoscens e Desamparats. Tendría que ser el rey Felipe IV, un 20 de abril de 1632, quien afeara a los valencianos cómo podía tener en tan precario y pequeño lugar a la Virgen que tanto querían. El monarca la visitó en privado la víspera de su entrada solemne en Valencia para visita oficial, asistiendo a Misa él, los Infantes y el séquito oficial. La costumbre de reyes y altos cargos que visitaban valencia siempre ha sido la de acudir a rezar ante la venerada talla antes de entrar o como primer acto de permanencia en la ciudad.
Es Teobaldo Fajarnés, en su libro «Recuerdos históricos de la Real Capilla», quien testimonia que el «rey don Felipe IV el Grande se lamentó de que la devota y sagrada imagen estuviese en un sitio tan limitado» y fue el motor impulsor de que con seriedad se plantearan los valencianos erigir una capilla grande y digna, «un sitio donde pudiera estimarse el aprecio que a todos merecía tan singular simulacro. El duque de Arcos, virrey de Valencia, fue el principal promotor».
La Cofradía acordó, el 10 de abril de 1644, construir una nueva capilla, pero no había manera de que arrancaran las obras. En 1647, una epidemia de peste, dejaría cerca de 30.000 muertos. Afectado por la epidemia quedó el virrey de Valencia, conde de Oropesa, quien pidió le llevaran la imagen de la Virgen al Palacio Real, curándose de la peste. La sequía que duraba ya casi un año cesó. Llovió y ayudó a sanear el territorio valenciano, contribuyendo a que cesara la epidemia. El virrey como promesa alentó y ayudó en la construcción de la nueva Capilla, la que hoy conocemos.
La primera piedra la bendijo el arzobispo Pedro de Urbina el 15 de junio de 1652. El maestro que dirigió la obras fue Diego Martínez Ponce de Urrana, del pueblo de Requena, con ladrillos y piedra de las canteras de Godella, Villamarxant, Buscarró y Alcublas. Se acabó el dinero a mitad, el Consell de la Ciutat contribuyó de alguna manera. Buena parte del dinero procedía de contribución popular. Era la época del gran negocio de la seda y muchos agricultores de l´horta acudían a entregar donativos. Acabada la obra, en 1701, Palomino comenzó a pintar la bóveda.
Quedó pequeña de nuevo la Capilla. El siglo pasado hubo varios proyectos de ampliarla, incluso de hacer una nueva en otro lugar. Todo se frustró por la guerra civil, cuando ya estaba en marcha uno de los diseños. Casi a finales del siglo se pensó en ampliar la Basílica por su fachada posterior. Fueron compradas casas y solares para ensanchar el templo mariano.
El proyecto fue bloqueado en los años 80. Se consideró más importante hacer un museo subterráneo con las ruinas allí halladas y colocar sobre su techo fueron construidas con evidente mal gusto e infracción de ley unas edificaciones que semejan los característicos de los levantados por Hitler y Mussolini, un atrocidad urbanística, una especie de estación de autobuses que tapa la Catedral, la Basílica, el Almudín, la casa del Punt de Gancho y el palacio sede del CEU.
