El 20 de julio de 1414 Lorenzo Salom, primer prohombre que recogió el reto del P. Jofré para construir el «Spital de Folls», inició camino hacia Morella donde se encontraban reunidos el Rey Fernando de Antequera y el Papa Benedicto XIII, a fin de que le aprobaran la fundación de la Cofradía que habría de preocuparse de él. El Privilegio Real fue firmado por el monarca el 29 de agosto con el que se daba carta de naturaleza a la misma. La constitución de la Cofradía tuvo efecto el 28 de septiembre, jornada en la que celebró su primer capítulo, siendo admitidos a la misma 58 varones y cuatro mujeres, que eligieron Prior, 12 consejeros, el Escribano y el Síndico. La previsión inicial estatutaria cifraba en 100 sacerdotes, 300 varones y 300 mujeres las personas que podían se cofrades. El Prior siempre sería un sacerdote. Los cargos de la junta se renovaban todos los años. A dicha condición se acordó prohibir que los ricos, caballeros y notarios pudieran acceder a ella.
Los fines de la Cofradía eran las obras de caridad, además de velar por la asistencia económica, religiosa y social al hospital de locos. Con el tiempo se le fue otorgando funciones diversas como la de atender a los sentenciados a muerte en sus últimas horas o a en su enfermedad a las pupilas de la mancebía para lo cual los «hostalets» donde ejercían la prostitución pagaban una contribución a la Cofradía.
La institución tuvo capilla y sede social en el propio hospital, donde guardaba los útiles para el desempeño de su misión y la celebración de los oficios religiosos, así como las imágenes religiosas, los que detallaba anualmente en un largo y prolijo inventario.
En 1417, está documentado en el inventario que la Cofradía tenía una «imatge del altar ab lo collar de perles; una imatge de la Verge Maria qui va sobre los cosos ab un brot de flor de lir, e una Creu de fust,y una imatge de pedra de la Verge Maria que estava al portal». La imagen del «collaret de perles» era una pintura sobre tabla de grandes dimensiones, que el inventario de 1433 refleja como Una post on es pintada la «Imatge de la Confraria ab un collaret de perles».
Primera iconografía
En 1440, la Cofradía ayudó a construir una capilla en el hospital dedicada a la «Madona Sancta Maria dels Ignoscens», en la que se colocó una tabla pintada con la imagen de la Virgen, primera representación iconográfica que se hizo de la hoy Patrona de Valencia y su histórico Reino. Esta capilla desapareció y hubo de hacerse otra nueva cuando la Cofradía fue expulsada del Hospital, consecuencia de las múltiples tensiones y conflictos habidos entre ambas juntas de gobierno.
En 1436, sobre el «fosar» de la Catedral dedicado a los desamparados se alzó la «Capella de la plaça» de la Seu a cargo de la Cofradía, a la que cedió el terreno el Cabildo catedralicio. En 1497, hechas las paces entre Hospital y Cofradía, ésta regresó de nuevo su sede al primer psiquiátrico de Europa.
